气体信号分子，包括一氧化碳(CO)、一氧化氮(NO)和硫化，已经被证实具有癌症治疗潜力，这为癌症治疗指出了新的方向。近年来，一系列研究证实，气这种弱还原性气体也对各种癌症具有治疗效果，并且可以缓解放疗和化疗引起的氧化应激，减少组织损伤和免疫抑制，从而改善预后。同时，气还具有免疫调节作用，能够抑制T细胞耗竭并增强T细胞的抗肿瘤功能。值得注意的是，人类肠道菌群每天可以产生大量的氢气，这成为维持机体抵抗疾病如肿瘤的自然屏障。尽管氢气潜在的抗肿瘤机制仍需进一步研究，但先前的研究已经表明，氢气可以选择性地清除高毒性的活性氧物种(ROS)，并抑制癌细胞中各种依赖ROS的信号通路，从而抑制癌细胞增殖和转移。氢气清除ROS的能力也可能是其免疫调节功能的潜在机制。在本文中，我们回顾了肠道菌群产生的氢气对机体免疫稳态的重要性，氢气在癌症治疗中的作用及其潜在机制，以及氢气的具体应用，为癌症患者的综合治疗提供新的思路。

该综述作者主要来自复旦大学中山医院癌症研究中心

Zhou W, Zhang J, Chen W, Miao C. Prospects of molecular hydrogen in cancer prevention and treatment. J Cancer Res Clin Oncol. 2024 Mar 31;150(4):170.

 Prospects of molecular hydrogen in cancer prevention and treatment | Journal of Cancer Research and Clinical Oncology (springer.com)

一、前言

根据世界卫生组织(WHO)的最新统计数据，癌症在全球183个国家中的112个国家是导致死亡的第一或第二大原因，对人类健康构成了严重威胁。整体而言，全球癌症的发病率和死亡率的负担还将继续增加。目前，手术仍然是治疗实体瘤的主要方法，辅以放疗和化疗，包括多种细胞毒性药物、酪氨酸激酶抑制剂，以及免疫疗法，如免疫检查点抑制剂，例如抗程序性细胞死亡1（PD-1）、抗程序性细胞死亡配体1（PD-L1）和抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抗体。然而，这些方法在癌症治疗中往往未能取得令人满意的临床效果。

气体信号分子是小分子气体，通过调节信号转导影响细胞生物学，例如一氧化氮(NO)、一氧化碳(CO)和硫化氢(H2S)。研究证实，多种气体信号分子具有抗肿瘤特性，可以直接使用或作为特定代理产品用于抗癌治疗。

最近的研究证实了氢气(H2)是另一种在癌症治疗中显示出有趣潜力的气体信号分子。自1975年Dole等人发现高浓度的H2可以治愈植入小鼠皮肤的鳞状细胞癌以来，众多实验室和临床研究已经证实H2对各种癌症都有效。此外，H2与放疗和细胞毒性药物等抗癌疗法有效协同作用，减少对身体的损害并改善患者预后。

在2007年的一个里程碑式研究中，Oshawa等人发现H2可以选择性中和高度有毒的活性氧物种(ROS)（羟基自由基·OH和过氧亚硝酸盐ONOO–），而不影响其他生理性ROS。H2的ROS清除能力可能是其抗肿瘤活性的关键潜在机制。然而，由于缺乏其他气体信号分子所具有的特定受体，氢气在肿瘤治疗中的潜在机制仍存在争议。在这篇综述中，我们首先讨论了生理条件下肠道菌群代谢H2对人体内环境稳态的重要性。然后我们讨论了H2通过其独特的抗氧化能力进行抗肿瘤作用的机制，以提供氢气在肿瘤治疗中作用机制的全面解释。最后，我们讨论了H2不同应用模式的具体作用，并探讨了氢气在临床肿瘤治疗中应用的前景。

二、抗肿瘤屏障：肠道菌群产生的氢气

在正常的生理条件下，成人肠道微生物群每天可以产生大量的H2，这些H2可以调节肠道菌群及其代谢产物的平衡，这对于人类的免疫稳态至关重要。这表明H2是身体的自然抗肿瘤屏障，并为其临床使用提供了新策略。

2.1肠道中的H2代谢

肠道产氢菌主要利用各种不可消化的碳水化合物作为底物进行厌氧氧化能量生产，包括淀粉、纤维素和一些糖类。这个过程可以产生大量的H2，它被氢营养菌迅速吸收和利用。H2参与这一系列反应作为电子传递体，并且是肠道菌群生存和增殖的重要能源物质。大部分未被菌群使用的H2通过呼吸和肛门排出，其余的可以进入循环或穿透肠腔和腹膜进入腹腔。

氢气营养菌主要包括还原性产醋菌、硫酸盐还原菌（SRB）和产甲烷菌，它们分别将H2氧化成醋酸、H2S和CH4。肠道中的H2浓度不仅被动地响应这些菌群的平衡，还通过氢分压（pH2）控制产氢菌和氢营养菌的平衡。例如，一项研究发现，富氢水（HRW）补充剂显著抑制了机会主义致病大肠杆菌E. coli的扩张，并通过调节肠道菌群的H2代谢增加了患有结肠炎的小鼠的肠道完整性。

研究证实，肠道菌群失调可以影响全身多个器官癌症的发生和发展，包括结直肠癌。尽管产氢和氢营养微生物涵盖了大部分肠道菌群，但其中包含的菌群的具体形态和代谢差异很大，缺乏适当的分类学，因此直接研究肠道H2代谢与癌症之间关系的文章很少。一些研究调查了氢化酶的基因组和宏基因组分布，氢化酶是催化H2氧化和演化的可逆酶，以了解更多关于H2代谢对肠道生态系统的贡献。根据结合金属辅因子的不同，Greening等人确定了4组（22个亚组）[NiFe]-氢化酶，3组（6种同工型）[FeFe]-氢化酶，以及一小群[Fe]-氢化酶。这种氢化酶多样性支持了肠道菌群的关键代谢途径，如基于H2的呼吸、发酵和固碳过程，反映了H2代谢在维持微生物生长和生存中的范围。到目前为止，作者指出大多数相关研究仅关注氢化酶系统发育树的几个分支和普遍微生物树中的一小部分生物。

然而，很容易发现，肠道菌群产生的H2可以参与调节与致癌作用相关的各种菌群代谢产物，例如H2可以清除ROS并促进短链脂肪酸（SCFAs）的产生。例如，一项研究表明，通过调节肠道菌群的组成，口服HRW可以在小鼠的盲肠内容物和循环中促进SCFAs的产生。

相比之下，高SRB和含硫蛋白饮食与结肠癌的发展有关，这可能会破坏细胞色素氧化酶，抑制丁酸利用，阻断粘液合成，并通过产生H2S引起DNA甲基化。此外，肠道菌群过度产生H2S在肠道肿瘤的发生和发展中起着重要作用。矛盾的是，各种含硫饮食已被证明具有长期的抗肿瘤特性，如大蒜和十字花科蔬菜。我们认为部分原因是在不同的饮食环境中，SRB与其他氢代谢菌群在肠腔内的平衡。此外，SRB代谢的H2和H2S的平衡可能是潜在的机制（图1）。

图1肠道菌群中的H2代谢调节肠道健康。产氢菌在人类结肠中的发酵过程中产生H2，导致pH2迅速增加，这限制了进一步的发酵。三组氢营养（利用H2）微生物可以氧化H2，同时降低pH2，使发酵得以继续。SRB产生的H2S可以损害肠道上皮细胞并诱发炎症和肿瘤发生，而H2可以通过产生SCFA和清除ROS来拮抗H2S的恶性效应。SCFAs：短链脂肪酸；SRB：硫酸盐还原菌；pH2：氢分压

图2由肠道菌群产生的H2维护多系统健康和免疫稳态。在肠道中产生的氢气可以穿透腹腔或进入血流，对全身多个器官起到保护作用。另一方面，氢气是肠道菌群产生短链脂肪酸（SCFA）的底物。它促进SCFA的产生，SCFA是肠道上皮细胞和免疫细胞的重要能量物质，维持肠道屏障的完整性和全身免疫系统的稳定性。COPD：慢性阻塞性肺病；ARDS：急性呼吸窘迫综合症；SCFA：短链脂肪酸。

2.2肠道菌群产生的氢气有助于维持体内稳态。

肠道中的H2代谢不仅对肠道健康至关重要，而且对于多个器官的氧化还原平衡和免疫稳态也至关重要（图2）。

研究表明，H2能够维持肠道屏障的完整性，减少大鼠的肠道炎症和损伤，并保护大脑、肺部、肝脏等器官的缺血再灌注。H2对于盆腔健康也是基础性的，保证器官功能。在男性和女性的生殖器官，如睾丸和卵巢，受损导致功能障碍后，补充H2可以有效降低氧化应激并促进器官功能的恢复。尽管许多研究集中在外源性H2补充上，但肠道中的H2产生与吸入H2和口服HRW提高体内H2水平一样有效。例如，果糖的给药促进了腹膜内H2浓度11倍的增加以及血液中H2的显著增加。

SCFA是肠道上皮和多种免疫细胞的重要能源来源，同时也是维持全身免疫稳态的肠-肺轴和肠-脑轴之间的通讯物质。由肠道细菌产生的H2是SCFA合成的底物，并促进SCFA的合成。研究发现，HRW可以通过调节肠道菌群来增加肠道中的丙酸、丁酸和总SCFAs，以治疗帕金森病等脑疾病。促进肠道中H2产生的饮食或药物，如高纤维饮食和乳糖，也促进SCFAs的产生。在小鼠的一项研究中表明，HRW可以通过调节特定的粘膜炎相关的粘液溶解细菌，通过H2-H2代谢微生物-SCFAs轴强化肠道屏障，确保体内环境稳定。

三、氢气的抗肿瘤效果的潜在机制

3.1 氢气的抗肿瘤和协同抗肿瘤效果

从Dole等人的研究开始，他们发现高浓度的H2治愈了在小鼠皮肤上生长的鳞状细胞癌，多项研究证实了H2的抗肿瘤效果。Wang等人报道，在细胞和小鼠中，H2抑制了肺癌细胞的增殖、转移和侵袭，并通过抑制染色体稳定蛋白3（SMC3）减少了肺癌体积。Akagi和Baba的临床研究发现，每天吸入H2 3小时显著延长了IV期结肠和直肠癌患者的无进展生存期和总生存期。在82例中晚期癌症治疗中吸入H2的研究也证实了H2的抗肿瘤效果。

化疗和放疗仍然是癌症治疗的主要策略。然而，这些治疗方案会导致显著的氧化应激和炎症，对人体器官造成损害，而H2可以用作辅助方案来抑制这些不良影响，由于其细胞保护特性，如抗氧化和抗炎。Runtuwene等人给予5-氟尿嘧啶静脉治疗的结直肠癌小鼠饮用HRW。他们发现，HRW通过在非癌细胞中显著增加p-AMPK、促凋亡因子（AIF）和caspase-3的表达并延长患癌动物的寿命，增强了癌细胞的凋亡。顺铂在人体内引起ROS的积累，降低谷胱甘肽活性，并增加氧化应激，而H2逆转了顺铂诱导的体内氧化应激并恢复了抗氧化酶活性。此外，H2减轻了顺铂的肾毒性，而不影响其抗肿瘤效果，并在小鼠实验中增强了动物的生存率。对接受放疗的肝细胞癌患者口服HRW（0.55-0.65 mM，每天1.5-2.0 L）抑制了患者的氧化应激水平，并改善了他们的生活质量，而不影响放疗的效果。一些研究报告称，在放疗期间吸入H2减少了对血液和免疫系统的损害，并缓解了放疗诱导的胸腺淋巴瘤的生长。

尽管一系列研究已证实H2具有抗肿瘤效果，但为了进一步支持H2在临床上的应用，深入理解其背后的机制是必不可少的。H2具有广泛的生理效应，包括抗氧化应激、抗炎和调节细胞凋亡。此外，一些研究证明H2通过间接调节基因表达发挥抗肿瘤效果。通过这些研究，我们认为H2选择性清除高毒性活性氧（ROS）的能力可能是其抗肿瘤效果的核心和基本机制，因此本文主要围绕这一点展开讨论。

3.2 氢气通过抗氧化应激的抗肿瘤活性

细胞内的ROS主要来源于线粒体呼吸链的氧化磷酸化(OXPHOS)和细胞质中NADPH氧化酶(NOX)所调控的催化反应。一方面，ROS对生物分子蛋白质、磷脂和核酸极具氧化性和破坏性；另一方面，ROS是关键的细胞内信号分子，可以通过调节各种信号通路影响细胞增殖和分化，如NF-κB和Akt/mTOR。在正常的生理条件下，体内完整的抗氧化酶系统能够保持ROS浓度在一个精确的动态平衡中，包括超氧化物歧化酶(SOD)将O2⋅−转化为H2O2，然后谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和过氧化氢酶(CAT)将H2O2转化为水。然而，身体缺乏针对·OH和ONOO–的特定清除系统，而这两种ROS高度细胞毒性，几乎对所有大分子（蛋白质、核酸、脂质）都有损害作用，这可能导致DNA双链结构破坏和碱基配对损伤，从而导致癌变。

癌基因的激活改变了线粒体功能，缺氧共同导致癌细胞中ROS产生的增加。不幸的是，肿瘤细胞中的抗氧化酶系统通常无法抵消过量产生的ROS，导致肿瘤微环境中处于高ROS状态。实际上，癌细胞不仅能适应中等程度的高ROS状态，还能利用ROS推动恶性表型。这是因为ROS可以增强NF-κB、Akt/mTOR、Wnt/β-连环蛋白途径以及Ras、Bcr/Abl和c-Myc等癌基因的表达，维持肿瘤细胞的高强度代谢和增殖。此外，ROS依赖的信号通路可以促进癌症的侵袭和转移。然而，一些报告表明，在达到一定水平后，癌症微环境中持续升高的ROS可以限制癌症的进一步发展。因此，癌症治疗中非选择性的抗氧化疗法可能会导致癌症的进一步发展。H2选择性地清除强氧化剂而不影响其他ROS，使其成为理想的治疗性抗氧化剂。

一方面，H2可以抑制·OH和ONOO–对细胞DNA的损害，从而预防癌症的发展；另一方面，H2可以从癌细胞中清除ROS并抑制多个ROS依赖的代谢信号通路来抑制癌症的发展。研究已证实H2可以有效减少由各种病理条件引起的氧化应激，包括癌症，并促进氧化还原平衡的恢复。

H2还可以提高一些在调节癌细胞中氧化还原平衡中起关键作用的抗氧化酶的表达，从而发挥抗肿瘤效果。一些非癌症研究证明，H2处理显著增加了细胞内SOD、GPx、CAT和血红素加氧酶-1（HO-1）的表达，增强了它们消除ROS的潜力。

H2调节各种信号通路的能力是其抗氧化作用的另一个重要机制，例如Nrf2/ARE和p38/MAPK。一系列后续研究发现，H2还通过激活Keap1-Nrf2-ARE和Nrf2-HO-1途径来维持体内的氧化还原平衡，从而发挥免疫调节、抗炎和促癌凋亡的效果。Wang等人发现，H2抑制了肺癌小鼠肺组织中ROS的表达，并增加了SOD、IL-1β、IL-8、IL-13和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达。（图3）。

图3 H2的抗氧化应激作用机制。

SOD（超氧化物歧化酶）

CAT（过氧化氢酶）

GPx（谷胱甘肽过氧化物酶）

HO-1（血红素加氧酶1）

MPO（髓过氧化物酶）

GSS（谷胱甘肽合成酶）

MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）

JNK（c-Jun N端激酶）

Nrf2（核因子E2相关因子2）

ARE（抗氧化反应元件）

NF-κB（核因子κB）

TNF-α（肿瘤坏死因子α）

ICAM-1（细胞间粘附分子1）

IFN-γ（干扰素γ）

IL-1β（白细胞介素1β）

IL-8（白细胞介素8）

IL-13（白细胞介素13）

HMGB-1（高迁移率族蛋白1）

3.3 氢气的免疫保护功能

许多临床试验已经证实了H2在调节癌症免疫中的作用。一项涉及55名IV期结肠癌患者的2018年临床研究显示，吸入H2可以减少患者外周血中CD8+ T细胞上PD-1的表达，减少CD8+ T细胞的耗竭，并改善预后。在一项临床晚期小细胞肺癌研究中，连续吸入H2两周可以逆转患者外周血中被抑制的内在和适应性免疫系统，减少耗竭的CD8+ T细胞，并将功能性CD4+、CD8+ T细胞和自然杀伤细胞比率恢复到正常水平。尽管很少有研究调查潜在的机制，但选择性清除有毒ROS并保护T细胞线粒体可能是H2免疫保护功能的核心机制。在T细胞受体（TCR）被呈递癌症抗原激活后，下游信号转导增强了线粒体代谢，而ROS作为线粒体代谢的副产物，是调节参与T细胞代谢重组的多个核心途径的重要分子。然而，如前所述，过度生长的癌细胞会导致癌症微环境中ROS水平升高，当T细胞被激活时，线粒体产生高量的ROS，加上由于缺氧等因素导致的T细胞内ROS增加，使得肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）在激活时面临更高的生理状态ROS。持续高水平的ROS会破坏T细胞线粒体，抑制T细胞激活，并通过偏转T细胞代谢重构导致T细胞功能障碍，并促进PD-1表达以诱导凋亡（图4）。另一方面，H2通过调节NADH/NADPH途径来对抗各种疾病条件下的氧化应激，并在身体环境中恢复氧化还原平衡，从而保护T细胞激活并防止凋亡。此外，在这种情况下，与常规抗肿瘤药物相比，H2的高渗透性使其能够轻松穿透肿瘤内部，甚至进入TILs的线粒体等结构。

图4 H2通过选择性消除肿瘤微环境中的ROS来发挥抗肿瘤活性。ROS可以通过损害DNA导致肿瘤发生，导致遗传突变，并调节各种关键信号通路从而导致肿瘤发展和转移。肿瘤微环境中的ROS可以渗透到T细胞中，增加持续激活T细胞的氧气压力负担。T细胞中过量的ROS可以干扰线粒体能量代谢，损害T细胞DNA，并促进PD-1表达，导致T细胞功能障碍和凋亡。ROS：活性氧；EMT：上皮-间质转化；Teff：效应T细胞；Tex：耗竭T细胞。NF-κB：核因子κB；MAPK：丝裂原活化蛋白激酶；mTORC1：哺乳动物靶点雷帕霉素复合物1。由于线粒体呼吸链是细胞内ROS产生的主要来源，高局部浓度的ROS可能导致线粒体DNA突变，直接破坏线粒体动力学，最终导致线粒体代谢功能障碍和T细胞凋亡。研究表明，肾细胞癌中的TILs含有超极化的、碎片化的线粒体，产生显著的ROS。Akagi等人在肺癌患者的临床研究中发现，吸入H2可以增强CD8+ T细胞的线粒体功能，并减少患者外周血中PD-1的表达，这表明H2可能通过调节过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α（PGC-1α）来发挥作用。Mo等人提出，体外H2可以进入线粒体中和有毒的ROS，减轻线粒体氧化应激损伤，保护Na+/Ka+ ATP泵，增强Bcl-2表达，抑制电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）的表达和开放，保护线粒体膜，并抑制凋亡因子如半胱天冬酶9的释放。

四、氢气的各种应用

4.1 外源性补充氢气的方法

外源性氢气(H2)的常规给药方式包括吸入、口服氢富水(HRW)、注射含H2的生理盐水以及外用，例如眼药水和氢富水浴(图5)。一些综述比较了不同H2应用方法在体内器官中引起的H2浓度增加速率及其治疗效果，我们在此不做逐一介绍。然而，我们不能简单地将不同H2应用方法在疾病治疗中的作用与循环系统和呼吸系统中H2的浓度相关联——例如，氢富水在调节肠道菌群和能量代谢方面的独特作用。

图5 氢气的各种应用。

一些研究表明，氢富水可以调节肠道菌群，有助于恢复和维持肠道菌群的稳态。2018年，日本学者发现口服氢富水4周能改善结肠中的菌群分布，增加短链脂肪酸的产生，并降低血浆胆固醇浓度。肖等人发现，氢富水可以通过调节MyD88的表达来影响肠道菌群，从而减少腹部放疗的伤害，并在小鼠中增加放疗后的存活率和体重。氢富水还与饮食相互作用，增强和延长肝脏内H2的积累，降低血脂和血糖，并促进肠上皮细胞直接分泌脑肠肽。在一篇文章中，氢富水预防了6-羟多巴胺诱导的帕金森病在小鼠中的发展，而持续的H2吸入和口服乳果糖的效果较差。尽管该文章没有探讨这一现象的潜在机制，但氢富水的独特生理效应，如调节肠道菌群，可能有助于此。

一些科学家设计了能在癌症部位释放大量H2的纳米颗粒，提供了在癌症部位精确产生持续高浓度H2以增强抗肿瘤效果的可能性，纳米技术与H2的联合应用可能是未来精准癌症治疗的重要方向。例如，张等人构建了以半导体聚合物-Pdots作为催化剂的共价负载脂质体，一种含有反应物、中间体和副产物的“纳米级H2工厂”，它可以通过激光刺激在病灶处连续产生H2，有效减少小鼠的肿瘤生长。孙等人设计了一种激光触发的H2释放纳米颗粒，增强了小鼠膀胱癌的化疗效果并减少了化疗药物的毒性反应。吴等人构建了Au-TiO2@ZnS纳米颗粒，可以在体外X射线的触发下释放H2，在体外光声成像的指导下，结合放疗对小鼠原位肝癌取得了优异的治疗效果和温和的炎症反应。

4.2通过调节肠道菌群产生氢气

除了上述外源性H2补充外，补充高纤维、难消化的淀粉和糖类也可以通过肠道菌群增加肠道H2的产生，这是日常生活中最适宜和经济的治疗方法（见图5）。

乳果糖是一种不能被人体吸收的双糖，能够促进肠道菌群产生大量的H2，从而有效提高人体腹腔和血液中的H2浓度。研究已证实，乳果糖通过促进肠道H2的产生，可以缓解多器官如肠道和大脑的炎症和损伤，例如减轻由致癌物质葡聚糖硫酸钠（DSS）引起的溃疡性结肠炎。Perlamutrov等人发现，乳果糖可以通过刺激H2和短链脂肪酸（SCFA）的产生来治疗皮炎。研究已确认，口服乳果糖或含有难消化淀粉和膳食纤维的饮食纤维可以调节肠道菌群，平衡肠道环境，并对慢性阻塞性肺病（COPD）和神经系统疾病等多系统疾病具有治疗效果。尽管一些研究人员将乳果糖和纤维酸酯的临床效果很大程度上归因于特定的肠道菌群和SCFA，但H2可能是这些实验中被忽视的环节。类似的药物，如果聚糖和菊粉，也通过促进肠道H2的产生而具有抗炎和调节代谢的作用。

饮食管理对癌症患者的长期预后具有深远的意义。为了确保癌症患者的能量需求并增强免疫力，一些研究人员提出了免疫营养饮食的概念，包括谷氨酰胺、精氨酸、含硫氨基酸和多不饱和脂肪酸。然而，这样的高蛋白、高脂肪饮食可能会一方面导致患者血糖和血脂升高以及代谢紊乱，另一方面不良的饮食选择可能会引起患者的负面情绪。如前所述，口服氢富水具有良好的能量调节功能，可以改善机体的肝脏能量代谢，降低血脂血糖，并减少高脂饮食的副作用。相比之下，一些研究表明，富含纤维和难消化淀粉的饮食具有抗炎和抗肿瘤作用。因此，富含纤维的饮食或口服氢富水结合免疫营养饮食可能是围手术期癌症患者更适合的饮食策略。

五、氢气在围手术期的应用

临床上，肿瘤通常需要手术治疗，因此不可避免地会面临多种围手术期的应激因素，如创伤、麻醉和心理压力。迅速升高的氧化应激可能导致肿瘤患者内环境稳态失衡和免疫系统抑制，同时促进肿瘤复发和转移。H2具有抗氧化、抗炎和免疫调节的生理效应，可以有效地对抗这些不利因素（见图6）。

此外，H2可以有效缓解多器官的缺血-再灌注损伤。例如，在一项26名患者的随机对照临床试验中，Ono等人发现，每天吸入3% H2两次，每次1小时，与传统治疗相比，显著改善了中风患者的生命体征、卒中量表评分、理疗指数和2周脑磁共振成像。

术后认知功能障碍（POCD）是临床手术患者的一种术后并发症，尤其是在老年患者中较为普遍。目前公认的POCD病因是麻醉剂和手术引起的系统性炎症共同作用导致的神经炎症。H2补充通过纠正肠道菌群失衡，缓解了帕金森病和自闭症等中枢神经系统疾病的症状。Li等人报道，腹腔注射富氢盐水有效缓解了小鼠中枢神经系统的炎症和氧化应激，并减少了认知障碍。因此，一些研究人员表示，H2可用于围手术期患者的神经保护（见图6）

图6在肿瘤患者的围手术期，氢气扮演了多重角色。氢气被报道具有抗氧化和抗炎作用，并能改善心脏、大脑、肺部和其他器官的缺血-再灌注情况，这使得它有可能减轻围手术期重要器官的氧化应激和缺血-再灌注损伤。氢气还具有神经保护功能，能够对抗麻醉剂和系统性炎症对中枢神经系统造成的损害。此外，富氢水具有调节能量和调节肠道菌群的作用，这在肿瘤患者围手术期的饮食管理中也很有价值。

六、结论与展望

肠道菌群产生的H2是体内内环境的一种天然抗氧化剂，它可以调节体内内环境由各种原因引起的氧化应激，并成为抵御癌症发生和发展的自然屏障。H2还是通过肠道菌群产生短链脂肪酸（SCFAs）的底物，这些物质对于维持身体免疫系统的稳定性以及影响肠-脑轴和肠-肺轴至关重要。然而，H2具有如此广泛效果的潜在机制可能更多。例如，氢富水可以促进胃饥饿素的产生，这在调节食物摄入和能量稳态中至关重要。因此，H2是否可以通过调节其他菌群代谢产物的分泌或通过其他胃肠激素影响能量代谢来影响身体的免疫系统，还需要进一步研究。

肠道菌群与癌症长期以来一直受到广泛关注，多个国家的学者积极研究肠道菌群的基因组学和代谢组学与癌症之间的关系。在这些研究中，研究人员提出硫酸盐还原菌与结直肠癌有关。从H2代谢菌群的角度对大量肠道菌群基因组进行更多分析，并深入了解肠道菌群H2代谢与癌症之间的关联，可能会发现新的药物靶点，并指导H2在癌症治疗中的后续应用。例如，一些研究者通过对氢化酶亚型的分布进行基因组和元基因组调查，探索了微生物群落H2代谢的意义。

研究表明，大约2周的H2吸入可以恢复癌症患者外周血中免疫细胞的功能，并恢复身体的氧化还原平衡，这表明H2对身体的整体免疫系统具有保护作用。然而，关于H2对癌症微环境中TILs的具体作用及其潜在机制的深入研究仍然缺乏。然而，根据一些研究，H2可以通过清除活性氧（ROS）来保护TILs的线粒体，防止TIL向末期表型分化，并作为一种合格的辅助免疫治疗剂。因此，其与免疫检查点阻断剂的协同治疗效果尚待研究。

此外，一些研究表明氢富水可以调节肝细胞和脂肪细胞的能量代谢。尽管H2是否能像在肝细胞和脂肪细胞中那样在癌细胞或免疫细胞中发挥类似的作用尚待研究，但这些研究表明氢富水可以通过调节免疫代谢在抗肿瘤免疫治疗中发挥更全面的潜在作用。

气体信号分子之间往往存在交流。例如，H2S和NO可以调节彼此的产生并增强彼此的抗肿瘤效果。此外，不难发现H2与其他气体信号分子之间的内在联系，比如硫酸盐还原菌可以代谢H2产生H2S，这些在肠道中处于某种微妙的平衡状态。H2可以通过HO-1调节CO的产生，并且H2可以抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）并增强内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表达。将H2与其他气体信号分子结合可能是H2用于癌症治疗的发展方向，一些研究已经在纳米技术中提出了这一想法。